Neue Art von Immunzellen exprimieren Zbtb46
Die Bildung des Proteins namens Zbtb46 wird von spezialisierten Immunzellen angeregt, so die Forscher der Weill Cornell Medicine in ihrer aktuellen Studie, die im Wissenschaftsmagazin Nature veröffentlicht wurde.
Deshalb könnte dieses Protein zu Krankheiten wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) führen.
„Wir wissen, dass es verwandte Familien von Immunzellen im Darm gibt, die entweder vor Entzündungen schützen oder zu anderen Zeiten Hauptursachen für Entzündungen sein können“, sagte Seniorautor der Studie, Dr. Gregory Sonnenberg, außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie in der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie und Mitglied des Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease bei Weill Cornell Medicine.
Die neue Erkenntnis über Zbtb46 hilft zu verstehen, wie diese Immunzellen reguliert werden. Das kann dazu beitragen, die Darmgesundheit optimal zu fördern und Entzündungen vorzubeugen. Zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD für inflammatory bowel disease) gehören Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Hoffnung für Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten
Mehrere Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten leiden an IBD. In Deutschland schätzen Experten die Zahlen Betroffener auf mindestens 300.000. Viele Mediziner glauben, dass die tatsächlichen Zahlen weit höher sind, weil zahlreiche Betroffene nicht richtig diagnostiziert werden.
Diese chronisch entzündlichen Erkrankungen zielen auf den Darm ab. Sie führen häufig zu Erschöpfungszuständen und beeinträchtigen die Lebensqualität stark. Viele Patienten vertragen die üblichen Behandlungen zudem nicht gut.
Ein Problem ist, dass Wissenschaftler kein vollständiges Bild von IBD haben. Sie wissen nicht, was diese Krankheiten verursacht und wie die ausgeklügelten Immunzellnetzwerke im Darm dazu beitragen.
Katalog von ILC3-Immunzellen erstellt
Das Labor von Dr. Sonnenberg hat die Wissenschaft der Darmimmunität mit Studien an kürzlich identifizierten Immunzellen namens ILC3 vorangetrieben. Diese „angeborenen lymphoiden Zellen“ sind mit T-Zellen und B-Zellen verwandt und spielen eindeutig eine wichtige Rolle beim Schutz des Darms und anderer Organe vor übermäßiger Entzündung. Im Zusammenhang mit IBD oder Darmkrebs werden sie jedoch verändert.
Um mehr über die Funktion dieser Zellen zu erfahren, erstellten
Dr. Sonnenberg und sein Team, darunter Dr. Wenqing Zhou, einen detaillierten Katalog von ILC3s und anderen verwandten Immunzellen, die im Dickdarm von Mäusen vorkommen. Dazu verwendeten sie neue Einzelzell-Sequenzierungstechniken.
Zbtb46-Spiegel bei Kindern mit IBD erhöht
Ein überraschendes Ergebnis war, dass eine Untergruppe von ILC3s das Protein Zbtb46 exprimiert, ein entzündungshemmendes Protein. Frühere Studien hatten vorgeschlagen, dass es nur in dendritischen Zellen produziert wird, einer ganz anderen Art von Immunzellen.
Die Forscher zeigten in Experimenten mit Mäusen, dass ILC3s, die Zbtb46 exprimieren, eine starke Fähigkeit haben, Entzündungen nach einer Darminfektion einzudämmen. Als sie die Zbtb46-Expression in ILC3s blockierten, führte die Darminfektion zu Anzeichen einer schweren Entzündung, einschließlich eines Anstiegs der Anzahl anderer Darmimmunzellen, die Entzündungen fördern.
Die Experimente zeigten, dass die Zbtb46-Expression normalerweise in Maus-ILC3s als Reaktion auf eine Entzündung zunimmt. Zbtb46 hat auch genetische Verbindungen zu pädiatrischer IBD. Deshalb begannen die Wissenschaftler, den Darm von Kindern mit IBD zu untersuchen. Dafür arbeiteten sie mit Dr. Robbyn Sockolow, Professor für klinische Pädiatrie und Leiter der Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung in der Abteilung für Pädiatrie bei Weill Cornell Medicine und Spezialisten von der JRI Live Cell Biobank zusammen.
Im Darm dieser Kinder fanden sie tatsächlich höhere Zbtb46-Spiegel im Vergleich zu ILC3s von gesunden Personen – was mit der Idee übereinstimmt, dass Zbtb46-exprimierende ILC3s eine ähnliche Rolle bei Menschen spielen wie bei Mäusen. Wichtig ist zudem, dass das Expressionsniveau von Zbtb46 in ILC3s mit der Schwere der Erkrankungen bei diesen Kindern korreliert.
Neuer Ansatz für Darmbehandlungen
„Dies demonstriert eine wichtige Rolle dieses neuen Weges bei der Reaktion auf Entzündungen im Darm von Kindern mit IBD, was darauf hindeutet, dass er ein neuartiges therapeutisches Ziel darstellen könnte“, sagte Dr. Sockolow.
Schließlich fanden die Wissenschaftler heraus, dass Zbtb46-exprimierende ILC3s auch die Hauptproduzenten eines Zytokins namens IL-22 im Darm sind. Dieser Botenstoff schützt vor bakteriellen Infektionen. Mäuse ohne die gesamte Population von Zbtb46-exprimierenden ILC3s sind anfälliger für Darmentzündungen durch Infektionen.
Studienautor Dr. Wenqing Zhou: „Insgesamt deuten unsere Ergebnisse auf eine entscheidende Funktion von ILC3-intrinsischem Zbtb46 bei der Eindämmung von Darmentzündungen und eine nicht redundante Rolle für Zbtb46-exprimierende ILC3s beim Schutz des Darms nach einer Darminfektion hin.“
Neue Impulse für Krebstherapien?
Die nächsten Schritte für Dr. Sonnenberg, Dr. Zhou und ihr Team werden Studien umfassen, um genau zu bestimmen, wie Zbtb46 seine entzündungshemmende Wirkung entfaltet. Dieses Transkriptionsfaktorprotein bindet an DNA, um die Expressionsniveaus anderer Gene zu kontrollieren. Sie hoffen, dass zukünftige Medikamente die Zbtb46-bezogene entzündungshemmende Signalübertragung verstärken können.
Dr. Sonnenberg fügte hinzu, dass Medikamente, die die Zbtb46-bezogene Signalübertragung blockieren, in Situationen nützlich sein könnten, in denen die Immunaktivität gesteuert werden soll, etwa bei bestimmten Krebsarten.
Quelle:
Zhou W, Zhou L, Zhou J; JRI Live Cell Bank, Chu C, Zhang C, Sockolow RE, Eberl G, Sonnenberg GF. ZBTB46 defines and regulates ILC3s that protect the intestine. Nature. 2022 Jul 13. doi: 10.1038/s41586-022-04934-4. Epub ahead of print. PMID: 35831503. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35831503/)
