Zuletzt aktualisiert am 24. November 2022 um 16:52
PANoptose: Drei verschiedene Arten von Zelltod
Die Ergebnisse der Studie wurden Anfang September im Wissenschaftsmagazin Nature veröffentlicht. Sie ermöglichen ein neues Verständnis der funktionellen und regulatorischen Rolle, die Inflammasom-Sensoren und Zelltodkomplexe bei Infektionen spielen. Die Arbeit der US-amerikanischen Wissenschaftler beleuchtet auch neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Krankheiten wie Krebs und entzündliche Autoimmunerkrankungen. Beide Arten von Erkrankungen sind mit einer abnormalen Aktivierung des Inflammasom-Sensors verbunden.
Inflammasomen sind Proteinkomplexe, die sich in infizierten Zellen bilden oder in Zellen, die Schäden im Körper wahrnehmen. Zu den Komplexen gehören Sensoren, die verschiedene Viren, Bakterien und andere Krankheitserreger oder Gefahrensignale erkennen.
Inflammasomen treiben Entzündungssignale an. Diese Signale aktivieren inflammatorische Zelltodwege und beseitigen die Infektion, können aber auch zu pathologischen Entzündungen beitragen. Frühere Forschungen haben sich bisher nur auf allein arbeitende Inflammasomen konzentriert.
Diese neue Studie baut darauf auf, die Regulation von verschiedenen Inflammasomen zu identifizieren. Sie zeigt, wie Inflammasomen und multiple Zelltodkomponenten in einem Megaproteinkomplex namens PANoptosom zusammenarbeiten. Offensichtlich aktiviert dieser Komplex die angeborene Immunantwort, so Studienautorin Dr. Thirumala-Devi Kanneganti von der Abteilung für Immunologie am St. Jude Children’s Research Hospital.
Das Kanneganti-Labor zeigte, dass regulatorische und molekulare Interaktionen zwischen drei Inflammasom-Sensoren zusammen mit Zelltod-Proteinen die Bildung eines Mega-Zelltod-Komplexes namens PANoptosom antreiben. Anstatt eine Art von entzündlichem Zelltod zu regulieren, kontrollieren PANoptosomen drei verschiedene Programme – Pyroptose, Apoptose und Nekroptose. Sie alle werden als PANoptose bezeichnet.
Die Forscher stellten auch fest, dass der AIM2-Inflammasom-Sensor als Reaktion auf Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus 1 und dem Francisella novicida-Bakterium diente. Der Hauptregulator AIM2 erwies sich als unverzichtbar, um Mäusen zu helfen, die Infektionen zu überleben.
„Die Ergebnisse befassen sich mit einer zentralen Frage in den Bereichen angeborene Immunität, Zelltod und Entzündungsbiologie“, sagte Kanneganti. Die neue Studie baut auf früheren Forschungen aus Kannegantis Labor auf, das ein Pionier auf diesem Gebiet ist. Kanneganti identifizierte einen der ersten Inflammasom-Sensoren und half mit, die Inflammasom-Forschung zu etablieren.
Forscher auf diesem Gebiet haben sich bisher darauf konzentriert, wie einzelne Inflammasom-Sensoren eindringende Krankheitserreger oder andere Bedrohungen erkennen können. Bislang wurde angenommen, dass Inflammasomen durch die Aktivierung eines inflammatorischen Zelltodweges reagieren.
Das Kanneganti-Labor hat ein langjähriges Interesse am Verständnis der Regulation von Inflammasomen und hat Überschreitungen zwischen den Zelltodwegen identifiziert. 2016 berichteten die Forscher erstmals, dass Influenza-Infektionen Moleküle in allen drei Zelltodwegen aktivierten. Die Wissenschaftler nannten das Verfahren PANoptosis.
Die Forscher stellten auch fest, dass ein einzelner angeborener Immunsensor namens ZBP1 die PANoptose in Grippe-infizierten Zellen reguliert. Diese Studie legte den Grundstein für die Entwicklung des Forschungsgebiets PANoptosis.
Nun hat Kannegantis Gruppe den Sensor AIM2 als Hauptregulator eines neuen PANoptosoms identifiziert. Studienautor Dr. SangJoon Lee vom Kanneganti-Labor verwendete Immunpräzipitation, Mikroskopie und andere Techniken, um zu zeigen, dass AIM2, andere Entzündungssensoren Pyrin und ZBP1 und Zelltodmoleküle Teil dieses AIM2-PANoptosoms waren.
„Dies war ein entscheidender Beweis dafür, dass sich die Inflammasom-Sensoren und -Moleküle aus mehreren Zelltod-Wegen im selben Komplex befinden und unterstreicht die Rolle des PANoptosoms beim Schutz des Wirts während lebender pathogener Infektionen“, sagte Dr. Lee.
Lebende Krankheitserreger übertragen ihre Anwesenheit offensichtlich breiter als bisher angenommen auf das Immunsystem. Das erklärt, warum Infektionen die PANoptosomen-Zusammensetzung und eine robuste Immunantwort auslösen. Krankheitserreger können Proteine tragen, die die Aktivierung einzelner Zelltodwege verhindern. PANoptosis kann davor schützen.
„Unsere Arbeitshypothese ist, dass die beteiligten Sensoren zwar variieren können, die meisten Infektionen jedoch die Bildung dieser einzigartigen angeborenen Immunkomplexe namens PANoptosomen induzieren, um den entzündlichen Zelltod, PANoptose, auszulösen“, sagte Kanneganti.
Quelle:
Lee S, Karki R, Wang Y, Nguyen LN, Kalathur RC, Kanneganti TD. AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence. Nature. 2021 Sep 1. doi: 10.1038/s41586-021-03875-8. Epub ahead of print. PMID: 34471287. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34471287/)
