Cyclophosphamid – Kurzfristige Lösung bei Lupus und Sklerodermie

Zuletzt aktualisiert am 9. April 2020 um 14:49

Was ist Cyclophosphamid und wie wirkt es?

Cyclophosphamid (CYC) gehört zu den Oxazaphosporinen und damit zu den Alkylanzien. Alkylanzien sind eine Arzneimittel-Gruppe, die den Zytostatika angehören. Im Handel ist Cyclophosphamid als Endoxan oder Generetika wie der Hexal AG erhältlich. Der Arzneistoff ist als Trockensubstanz zur Herstellung einer Infusionslösung oder als Tablette erhältlich.

[su_spoiler title=“Die Chemie hinter der Aktivierung von Cyclophosphamid“]

Endoxan ist ein Prodrug. Das bedeutet, dass die zytostatische Wirkung erst durch die Aufnahme und Aktivierung in der Leber eintritt. Mit der Hydroxylierung wird es zu 4-4-Hydroxycyclophosphamid  oder kurz 4-OH-Cyclophosphamid (siehe Titelbild), welches mit Aldophosphamid ein chemisches Gleichgewicht bildet.

Aldophosphamid spaltet Acrolein ab, sodass es zu Phosphoramid-Mustard wird. Phosphoramid-Mustard ist ein Molekül mit mehreren Gruppen, die positiv und negativ geladen sind. Zudem ist es ein Akylans, welches Alkylgruppen in die DNA einführt und so nachhaltig verändert.

Das Alkylans gelangt nur schwer in das Innere der Zelle. Es benötigt also die Kombination mit 4-OH-Cyclophosphamid, da dieses leicht in die Zelle aufgenommen wird.

[/su_spoiler]

In der Zelle bewirkt es die Vernetzung der DNA-Stränge und im nächsten Schritt führt es zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen. Vor allem in den Zellen, die sich rasch teilen, wobei Immunzellen eine wichtige Rolle einnehmen. Dadurch kommt es zur Reduzierung der CD4-Zellen(Makrophagen, B- und T-Zellen) und einem Anstieg der CD8-Zellen (zytotoxische T-Zellen, Dendritenzellen).

Bei welchen Erkrankungen wird Cyclophosphamid eingesetzt?

Die CD4-Helferzellen steuern maßgeblich das Immunsystem, sodass dieses mit Endoxan unterdrückt wird. CD8-Lymphozyten sind dafür verantwortlich, körpereigene Zellen abzutöten, die mit Viren oder anderen Pathogenen befallen sind. Durch diesen Eingriff in das Immunsystem wird Cyclophosphamid bei Krebserkrankungen als Chemotherapie eingesetzt oder bei schweren Verläufen von Autoimmunerkrankungen. Denn CD8-Zellen nehmen bei der Bekämpfung von Krebszellen durch das Immunsystem eine entscheidende Rolle ein.

Als Chemotherapie wird CYC meist mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen kombiniert.

Endoxan findet Anwendung bei:

• Brustkrebs
• Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom
• Ewing-Sarkom
• Weichteilsarkomen
• Systemischer Lupus erythematodes
• Glomerulonephritis
• Wegener-Granulomatose
• Sklerodermie
• Systemische Vaskulitiden
• Vor allogener Knochenmarkstransplantation

Bei multipler Sklerose wurde eine Progression der Erkrankung beobachtet. Allerdings stehen hierfür noch keine aussagekräftigen Studien zur Verfügung (off-label-use).

Die richtige Einnahme von Cyclophosphamid

CYC kann als Infusion, Injektion oder in Tablettenform verabreicht werden. Als Infusionslösung wird es meist in Form einer Chemotherapie bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt. Doch auch bei Autoimmunerkrankungen kann die intravenöse Verabreichung sinnvoll sein. Als Tablette wird der Wirkstoff überwiegend bei Autoimmunerkrankungen oder bei palliativen Krebstherapien. Endoxan kann dauerhaft oder im Intervall (Bolustherapie) eingesetzt werden.

Bei der Intervall-Therapie liegen die verabreichten Boli zwischen 2 und 4 Wochen auseinander. Die Dauertherapie erfolgt über mehrere Tage täglich. Endoxan Tabletten sollten morgens mit ausreichend Wasser eingenommen werden.

Der Beginn der Therapie mit CYC sollte im Krankenhaus stationär erfolgen. So können die behandelnden Ärzte auftretende Nebenwirkungen frühzeitig erkennen und dagegen steuern. Bei hoher Compliance können die Patienten die Tabletten-Stoßtherapie Zuhause weiterführen. Allerdings sollte der behandelnde Arzt am Tag der Einnahme erreichbar sein und zur Verfügung stehen, damit er bei Komplikationen direkt handeln kann.

Zur Einnahme, egal ob Bolus- oder Dauertherapie, sollte zur Vorbeugung einer Blasentzündung Mesna einnehmen. Dieses wird bei der Dauertherapie in 2 Dosen und bei der Bolustherapie in 3 Dosen am Einnahmetag eingenommen. Neueste Studien weisen darauf hin, dass auch Pantoprazol (ein Protonenpumpenhemmer zur Vorbeugung einer Magenschleimhautentzündung) sich positiv auf die Blasenentzündung durch Endoxan auswirken kann.

Wie bei anderen Immunsuppressiva oder Zytostatika auch, sollten während der Therapie mit Endoxan regelmäßige Untersuchungen durchgeführt werden. Hier sind besonders Urinuntersuchungen und Blutwerte wie Leukozyten, Thrombozyten und das Hämoglobin wichtig.

Wann sollte Cyclophosphamid nicht eingenommen werden?

Eingenommen werden sollte Endoxan nicht, wenn Sie allergisch oder überempfindlich gegenüber Cyclophosphamid und weiteren Bestandteilen des Arzneimittels reagieren. Zudem sollte es nicht eingenommen werden bei:

• Schweren Beeinträchtigungen der Funktion des Knochenmarks
• Blasenentzündung
• Behinderung des Harnabflusses
• Symptomen einer Infektion

Cyclophosphamid-Tabletten sollten nicht eingenommen werden bei:

• Hereditäre Fructose-Intoleranz
• Glucose-Galactose-Malabsorption
• Saccharase-Isomaltase-Mangel
• Galactose-Intoleranz
• Lactase-Mangel
• Glucose-Galactose-Malabsorption

Besondere Überprüfung und Einschätzung des Risiko-Nutzen-Faktors gelten bei kombinierter Strahlentherapie, geschwächtem Immunsystem, bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen oder bei Diabetes mellitus.

CYC sollte nicht eingenommen werden, wenn Sie schwanger sind oder gerade stillen. Männer und Frauen sollten während und bis ein halbes Jahr nach der Therapie geschützten Geschlechtsverkehr haben, da Endoxan den Embryo schädigen kann und beim Stillen in die Muttermilch übergeht.²

Besteht eine Schwangerschaft, sollte die Behandlung aufgrund des Risikos zu Miss- oder Fehlbildungen stark abgewägt werden. Im Tierversuch fanden Forscher heraus, dass die Einnahme von N-Acetyl-L-Cystein dieses Risiko senken kann und die Föten schwerer waren, als ohne die Kombination mit NAC.³ Die Fruchtbarkeit soll Endoxan nicht einschränken.

Welche anderen Medikamente sollten mit Cyclophosphamid nicht kombiniert werden?

Bei der gleichzeitigen Einnahme von Endoxan mit anderen Wirkstoffen, kann es dazu kommen, dass CYC stärker oder schwächer wirkt als beabsichtigt. Die Wirkung vermindern zum Beispiel:

• Ciprofloxacin
• Sulfonamide
• Fluconazol
• Busulfan
• Thiotepa

Diese Medikamente erhöhen unter anderem das Risiko der Nebenwirkungen:

• Allopurinol
• Protease-Inhibitoren
• Ondansetron
• ACE-Hemmer
• Thiazid-Diuretika
• Pentostatin
• Amiodaron
• Amphotericin B
• Azathioprin

Zudem kann es zu Wechselwirkungen mit Alkohol, Tamoxifen, Ciclosporin, Sulfonylharnstoffen, Cumarinen und weiteren Arzneistoffen kommen. Informieren Sie Ihren Arzt deshalb detailliert darüber, welche Medikamente sie einnehmen. Bei neuen Verordnungen sollten Sie ihn darauf hinweisen, dass Sie eine Therapie mit Cyclophosphamid durchführen.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Durch die Änderung in der DNA kann es bei der Einnahme von CYC zu Nebenwirkungen kommen.

Sehr häufig treten auf (1 von 10 Behandelten):

• Myelosuppression
• Haarausfall
• Mikrohämaturie
• Blasenentzündung
• Fieber

Gelegentlich treten auf (mehr als 1 von 100 Behandelten):

• Lungenentzündung
• Blutvergiftung
• Herzversagen
• Niedriger Blutdruck

Bis zu 1 von 10.000 Mal treten auf:

• Dehydrierung
• Unscharfes Sehen
• Arhythmien
• Erhöhte Leberenzyme
• Brustschmerzen

Studien zeigten, dass ethanolischer Knoblauchextrakt antioxidative Wirkungen hat, die sich positiv auf die Nebenwirkungen von Endoxan auswirken können.⁴

Low-intensitiy pulses ultrasound (therapeutischer Ultraschall mit niedriger Frequenz) soll im Tierversuch eine Besserung der Myelosuppression hervorrufen.⁵

Bei der intravenösen Verabreichung kann es zum Paravasat kommen. Hier läuft die Infusionslösung an der Vene vorbei in das Gewebe. Hierbei sollte die Infusion sofort gestoppt werden. Gewebeschädigungen sind nicht zu erwarten, da der Wirkstoff erst in der Leber aktiviert werden muss. Die paravenöse Lösung sollte dennoch wieder entnommen und die betroffene Stelle mit isotonischer Kochsalzlösung gespült werden.

Mögliche langfristige Folgen von Cyclophosphamid

Bei der Therapie mit Endoxan kann es zu Spätfolgen kommen, die oft Jahre nach der Therapie auftreten. So kann es zu Zweittumoren wie Harnleiterkarzinomen, Schilddrüsenkarzinomen, akuten Leukämien oder Lymphomen kommen.

Auch manche Nebenwirkungen, die Organe betreffen können nach Behandlungsende weiter beschädigt sein oder langfristig Schaden nehmen. Um diese Folgen rechtzeitig zu erkennen, sollten die Nachsorgetermine eingehalten werden und die regulären Vorsorgeuntersuchungen wahrgenommen werden.

Cyclophosphamid Therapie – Fazit

Cyclophosphamid gehört zu den Zytostatika und Immunsuppressiva und verändert die DNA. Hierdurch werden die CD4-Zellen reduziert und die Anzahl der CD8-Lymphozyten erhöht sich. Durch diesen Wirkungsmechanismus wird es als Chemotherapie bei Sarkomen oder Brustkrebs eingesetzt. Bei schweren Verläufen von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes findet es auch Verwendung.

Die Einnahme variiert von Dosis zu Dosis, da diese von der Anzahl der Leukozyten individuell angepasst wird. Daher ist es wichtig, dass Sie sich genau an den Therapieplan halten, welchen Ihr Arzt vorgibt. Dieser bewahrt auch vor einer Überdosierung, die nur durch eine Hämodialyse behandelt werden kann.

Zur Therapie sollte als Vorbeugung der Blasenentzündung Mesna als vorbeugende Maßnahme eingenommen werden.

Durch die zahlreichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ist es wichtig, dass Sie Ihren Arzt über alle Medikamente informieren, die Sie einnehmen.

Aufgrund der teilweise schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Herzversagen oder der Bildung von Zweittumoren sollte Endoxan nicht langfristig eingesetzt werden, sondern gegen andere Immunsuppressiva getauscht werden. Dies ist nach etwa 6 Monaten der Fall. Auch sollte eine Therapie immer gut abgewogen werden, bevor sie begonnen wird. Besonders natürliche Therapien sollten zunächst in Betracht gezogen werden.

[su_spoiler title=“Quellenverzeichnis“]

• 1: Engin S, Barut EN, Barut B, Kadioglu Duman M, Kaya C, Kerimoglu G, Ozel A. (2019). Uroprotective effect of pantoprazole against cyclophosphamide-induced cystitis in mice. In: Support Care Cancer. 2019 Mar 14. doi: 10.1007/s00520-019-04731-2. [Epub ahead of print]
• 2: Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); 2006-.:Cyclophosphamide.
• 3: Miller BM, Wells KK, Wells CB, Lam XT, Carney ME, Kepko DS, Mueller ML, Hood RD, Bailey MM.(2018): Exposure to the Dietary Supplement N-Acetyl-L-Cysteine during Pregnancy Reduces Cyclophosphamide Teratogenesis in ICR Mice. In: J Clin Nutr Food Sci. 2018;1(1):035-39. Epub 2018 Oct 18.
• 4: El-Sebaey AM, Abdelhamid FM, Abdalla OA. (2019). Protective effects of garlic extract against hematological alterations, immunosuppression, hepatic oxidative stress, and renal damage induced by cyclophosphamide in rats. In: Environ Sci Pollut Res Int. 2019 May;26(15):15559-15572. doi: 10.1007/s11356-019-04993-7. Epub 2019 Apr 3.
• 5: Liu B, Zhou W, Wu J, Chen W, Chen J, Wang Y. (2019). Low-Intensity Pulsed Ultrasound Relieves Mild and Severe Myelosuppression Induced by Cyclophosphamide in Rabbits. In: J Ultrasound Med. 2019 Mar 5. doi: 10.1002/jum.14979. [Epub ahead of print]
• Baxter Oncology Fachinformation: Endoxan URL: https://www.baxter.de/sites/g/files/ebysai1301/files/2019-01/endoxan_fs.pdf aufgerufen am 30.5.2019
• Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e.V. : Therapie mit Cyclophosphamid URL: https://dgrh.de/dam/jcr:5037581e-8398-432f-858b-c4a4ef230f24/cyclophosphamid_arzt_2014_07.pdf aufgerufen am 30.5.2019
• Chemie.de: Cyclophosphamid URL: https://www.chemie.de/lexikon/Cyclophosphamid.html aufgerufen am 30.5.2019
• Embryotox.de: Cyclophosphamid URL: https://www.embryotox.de/arzneimittel/details/cyclophosphamid/ aufgerufen am 30.5.2019
• Roche in Deutschland: Medikamentöse Therapie – ANCA-assoziierte Vaskulitis URL: https://www.roche.de/pharma/rheuma/vaskulitis/therapie/medikamente.html aufgerufen am 30.5.2019
• Amboss: Zytostatika URL: https://www.amboss.com/de/wissen/Zytostatika#xid=4m03fg&anker=Z6327122dbb86a215ff7e10a5e1e7d506 aufgerufen am 30.5.2019
• Regionales kooperatives Rheumazentrum Hannover e.V: Therapie mit Cyclophosphamid bei rheumatologischen Erkrankungen Eine Information für den behandelnden Arzt URL: https://www.mh-hannover.de/fileadmin/kliniken/rheumatologie/download/cyclophosphamid_a.pdf aufgerufen am 30.5.2019
• Pharmazeutische Zeitung: Geheilt heißt nicht gesund URL: https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-212013/geheilt-heisst-nicht-gesund-sein/ aufgerufen am 30.5.2019

[/su_spoiler]