Zuletzt aktualisiert am 25. November 2022 um 12:42
Vielfältiger Einfluss der zirkadianen Uhr
Laut der Global Burden of Disease Study vom Jahr 2017 leben fast 9 Prozent der Weltbevölkerung mit irgendeiner Form von chronischer Nierenerkrankung (CKD). Diese Erkrankung beeinflusst nicht nur die Nierenfunktion. CKD wird seit langem mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Studie wurde im Mai in dem renommierten Wissenschaftsmagazin Nature Communications veröffentlicht.
In einer neuen Studie haben Forscher unter der Leitung der Kyushu Universität in Fukuoka, Japan, nun einen zugrunde liegenden molekularen Signalweg gefunden. Er könnte erklären, wie chronische Nierenerkrankungen Herzversagen auslösen. Außerdem könnten die Studienergebnisse dazu beitragen, neue Medikamente für die Bekämpfung von Herzerkrankungen zu entwickeln.
Bei der Untersuchung von Mäusen fanden die Forscher heraus, dass die Dysfunktion einer Art weißer Blutkörperchen namens Monozyten ein wichtiger Faktor bei der Wirkung von CKD auf das Herz ist. Diese Dysfunktion wird durch einen erhöhten Vitamin-A-Spiegel und sein bindendes Protein verursacht. Erhöhte Vitamin-A-Werte sind ein häufiges Symptom bei einer chronischen Nierenerkrankung. Sie unterbrechen einen bekannten genetischen Weg: die zirkadiane Uhr, auch als zirkadiane Rhythmik bekannt.
Die zirkadiane Uhr ist ein unverzichtbarer biologischer Steuerkreis in lebenden Organismen. Im Allgemeinen betrachten wir bei diesem genetischen Pfad in erster Linie die Regulierung unserer Schlafmuster. Die zirkadiane Rhythmik spielt jedoch darüber hinaus eine viel größere Rolle in unserem Körper. Sie beeinflusst unter anderem den Blutdruck, die Stoffwechselrate und sogar den Hormonspiegel. Tatsächlich werden fast 10 Prozent unserer Gene direkt von der zirkadianen Uhr beeinflusst.
Weil die zirkadiane Uhr so wichtig ist, beschlossen die japanischen Wissenschaftler diesen Aspekt bei der Erforschung der Ursachen von Herzentzündungen und Fibrose, die auf chronische Nierenerkrankungen zurückzuführen sind, genauer unter die Lupe zu nehmen. Professor Shigehiro Ohdo von der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der Kyushu Universität bezeichnete die zirkadiane Rhythmik als natürliches Ziel für sein Team von Wissenschaftlern.
„Wir fanden heraus, dass Mäuse mit einem mutierten Clock-Gen – einem der Hauptregulatoren der zirkadianen Uhr – trotz hohem Blutdruck die Symptome von Herzproblemen im Zusammenhang mit einer chronischen Nierenerkrankung verringert haben“, erklärt Yuya Yoshida, einer der Studienautoren.
Um nach der zugrunde liegenden Ursache dieser Schutzwirkung zu suchen, suchte das Team nach Anomalien in Genen, die eine Verbindung zwischen der zirkadianen Rhythmik und Nierenfunktionsstörungen herstellen.
Studienautorin Naoya Matsunaga: „Unsere Untersuchung führte zu dem Ergebnis, dass ein Protein namens „G-Protein-gekoppelter Rezeptor 68“ oder GPR68, das in Monozyten produziert wird, eine Schlüsselrolle spielt. GPR68 ist dafür bekannt, die Produktion von Proteinen zu erhöhen, die Entzündungen verursachen.“ Noch wichtiger sei, dass es durch das sogenannte Clock-Gen gesteuert werde.
Ein Zeichen für eine Nierenfunktionsstörung sind erhöhte Vitamin-A-Spiegel und sein Bindungsprotein, zwei Moleküle, die normalerweise sorgfältig kontrolliert werden. Die Forscher fanden heraus, dass zu viel Vitamin A die normale Aktivität der zirkadianen Uhr in den weißen Blutkörperchen stört. Unter dem Einfluss des Bindungsproteins überexprimieren die Monozyten GPR68.
Diese Monozyten mit hoher GPR68-Expression infiltrieren dann das Herz und verursachen dort Entzündungen und Fibrose. Dies erklärt, warum Mäuse mit defekten Clock-Genen weniger schwere CKD-induzierte Herzprobleme haben: Es gibt kein Clock-Gen, um das schädigende GPR68 zu produzieren.
„Unsere Studie zeigt eine bisher unbekannte Rolle von Monozyten-Genen bei CKD-induzierter Herzinsuffizienz“, betont Professor Ohdo. „Die Ergebnisse werden uns helfen, therapeutische Medikamente zu entwickeln, die beispielsweise auf GPR68 abzielen.“ Dank der Studienergebnisse könnten auch bessere Behandlungen für eine abnormale Vitamin-A-Ansammlung im Blut untersucht werden.
Quelle:
Yoshida Y, Matsunaga N, Nakao T, Hamamura K, Kondo H, Ide T, Tsutsui H, Tsuruta A, Kurogi M, Nakaya M, Kurose H, Koyanagi S, Ohdo S. Alteration of circadian machinery in monocytes underlies chronic kidney disease-associated cardiac inflammation and fibrosis. Nat Commun. 2021 May 13;12(1):2783. doi: 10.1038/s41467-021-23050-x. PMID: 33986294; PMCID: PMC8119956. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33986294/)
