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Kürzere Gene, kürzeres Leben?

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Geschrieben von:

Kornelia C. Rebel

Medizinisch überprüft von:

Dr. Iris Belfort

Inhaltsüberblick

Zuletzt aktualisiert am 22. Januar 2023 um 17:46

352.338 Exome analysiert

Altersprozesse sind kompliziert und beinhalten eine Vielzahl von Faktoren. Das Altern betrifft alle Teile unseres Körpers. Es ist ein systemischer Prozess, der keine Körperfunktion unberührt lässt. Wissenschaftler auf der ganzen Welt beschäftigen sich seit Jahren verstärkt mit dem Altern. Bisher gibt es einige Interventionen, die sich positiv auf alternde Körpergewebe auswirken. Allerdings befinden sich die meisten Studien noch im Stadium der Tierversuche.

Dennoch gilt mittlerweile als sicher,  dass die genetische Veranlagung wesentlich zum Altern beiträgt, so die Studienautoren. Genomweite Assoziationsstudien (GWASs) haben mehr als 20 Loki bei Genen mit Phänotypen verknüpft, die mit der menschlichen Lebensspanne zusammenhängen. Ein Lokus ist die Position eines Gens auf dem Chromosom, dem Träger der Erbsubstanz. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie die Lebensdauer durch den Funktionsverlust von Genen beeinflusst wird.

Genetische Hauptregulatoren des Alterns

Durch Sequenzierung des gesamten Exoms von 352.338 britischen Biobank-Teilnehmern europäischer Abstammung bewerteten die Forscher jetzt, welche Bedeutung proteinverkürzende Genvarianten für den Altersprozess haben können. Das Vorhandensein spezifischer Genvarianten kann sowohl Auswirkungen auf die Genaktivität durch andere Gene haben, als auch Moleküle und epigenetische Tags beeinflussen.

Frühere Arbeiten an Mäusen haben bereits potenzielle genetische „Hauptregulatoren“ des Alterns identifiziert. Dazu zählen allgemeine und auch gewebespezifische genetische Alterungssignaturen. Beim Menschen identifizierte ein kürzlich durchgeführter Blick auf genetische Daten von 450 Hundertjährigen (und 500 Kontrollpersonen) mehrere mit Langlebigkeit assoziierte Genvarianten. Die Forscher konzentrierten sich dabei speziell auf Gene, die an der kognitiven Funktion beteiligt sind. Varianten der Gene NFKBIA, CLU und PRKCH stachen dabei heraus. Mit der Zeit werden immer mehr seltene Genvarianten zu den Hauptverdächtigen hinzugefügt.

Größe der Genvarianten entscheidend

Die aktuelle Studie zeigt jetzt, dass es beim Altern wahrscheinlich nicht nur auf das Vorhandensein und die Aktivität von Genvarianten ankommt, sondern auch auf deren Größe.

Die Untersuchungen des internationalen Teams von Wissenschaftlern verbinden bestimmte proteinverkürzende Varianten (PTVs) mit einer kürzeren Lebensdauer. Proteinverkürzende Varianten sind Genvarianten mit einer kürzeren kodierenden Sequenz. Beispielsweise kann eine Stop-Gain-Mutation zu einem Stoppsignal in der Mitte einer Sequenz führen, die für ein Protein kodiert. Das Ergebnis ist eine lose und nutzlose Kette von Aminosäuren, da das Protein nicht korrekt gefaltet wurde.

Genvarianten vorher unauffällig

Der Forscher fand vier solcher Varianten mit Auswirkungen auf die Lebensdauer. Dies waren Varianten der Gene BRCA1, BRCA2, ATM und TET2. Alle vier dieser Gene sind an verschiedenen Krebsarten beteiligt. Daher ist die Verkürzung der Lebensdauer keine große Überraschung.

Es gibt jedoch zwei interessante Beobachtungen bei der neuen Studie: Keines dieser Gene tauchte zuvor in genomweiten Assoziationsstudien auf, die sich mit der Lebensdauer befassten. Laut den Forschern haben seltene PTVs im Vergleich zu gängigen nichtkodierenden Varianten übergroße Auswirkungen auf komplexe Merkmale. Allerdings werden sie bei  genomweiten Assoziierungsstudien bisher nur schlecht erfasst.

Basierend auf der Allelhäufigkeit der Genversion schlagen die Forscher vor, dass die TET2-Variante wahrscheinlich durch somatische Mutationen entsteht und nicht von den Eltern vererbt wird. Allele sind unterschiedliche Varianten eines Gens, die sich an einer bestimmten Stelle im Chromosom befinden. Bei den anderen 3 Genvarianten handelt es sich wahrscheinlich um von den Eltern erworbene Lasten.

Quelle:

Liu, J.Z., Chen, CY., Tsai, E.A. et al. The burden of rare protein-truncating genetic variants on human lifespan. Nat Aging 2, 289–294 (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00182-3 (https://www.nature.com/articles/s43587-022-00182-3)

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