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Genetische Grundlage der Telomerlänge wirft Fragen auf

7 Minuten

Geschrieben von:

Kornelia C. Rebel

Medizinisch überprüft von:

Saskia Bauhausen

Inhaltsüberblick

Zuletzt aktualisiert am 24. November 2022 um 16:46

Länge sagt wenig über Langlebigkeit aus

Telomere sind die Schutzkappen an den Enden unserer DNA. Sie werden während des Prozesses der DNA-Replikation abgeschnitten, wodurch sie mit jeder Zellteilung kürzer und kürzer werden. Diese Erosion kann zusammen mit anderen Stressoren, die Telomere schädigen können, zu einer Reihe von Funktionsstörungen innerhalb einer Zelle führen.

Das klassische Beispiel dafür ist die zelluläre Seneszenz, bei der eine Zelle die Fähigkeit zur Teilung verliert und entzündungsfördernde Signalstoffe freisetzt. Das kann das Altern beschleunigen und zu altersbedingten Erkrankungen beitragen.

Dies führte zu der Hypothese, dass sich verlängernde Telomere ein Hauptziel für Anti-Aging-Therapien darstellen könnten.

Die Verlängerung der Telomere oder die Erhöhung der Telomerase (ein telomerverlängerndes Enzym) erhöht die Lebensdauer nicht dramatisch. Darüber hinaus können beide ein Risikofaktor für einige altersbedingte Krankheiten wie Krebs sein. Die Länge der Telomere sagt auch keine artenübergreifende Lebensdauer voraus. Zum Beispiel haben Mäuse trotz einer 30-mal kürzeren Lebensdauer die 5 bis 10 mal längere als Menschen.

In der größten Studie über Telomere hat ein Forscherteam der University of Leicester und der Cambridge University die Telomerlänge bei 472.174 Personen untersucht und mit ihrem genetischen Hintergrund und Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht.

Die Forscher quantifizierten die Telomerlänge an peripheren Leukozyten (weißen Blutkörperchen) der britischen Biobank. Variationen zwischen Individuen wurden auch für jedes Gen untersucht. Mehrere bekannte demographische Fakten wurden bestätigt. Beispielsweise haben Frauen und Personen afrikanischer Abstammung längere Telomeren als Männer und Menschen europäischer Abstammung.

Genomweite Assoziationsanalysen identifizierten 197 Genvarianten im Zusammenhang mit der Telomerlänge in der Studienpopulation, darunter 12 für den Regulator der Telomerverlängerung Helicase 1 (RTEL1) und 13 für die Telomerase Reverse Transkriptase (TERT).

Bekannte Genvarianten für die Telomerlänge wurden durch diese Analyse unabhängig identifiziert, wodurch mehrere frühere Studien validiert wurden. Darüber hinaus wurden viele neue Genvarianten gefunden, die für die Telomerlänge interessant sind. Aufgrund der großen Teilnehmerzahl dieser Studie konnten einige seltenere Varianten identifiziert werden. Diese tragen zum aktuellen Verständnis der telomerbezogenen biochemischen Stoffwechselwege bei.

Mathematisch betrachtet erklärten diese Genvarianten nur 4,5% der Unterschiede in der Telomerlänge zwischen Individuen. Mithilfe fortschrittlicher Analysetechniken, die Faktoren wie Genfunktion und kolokalisierende Expressionsquantitative Trait Loci (eQTLs) berücksichtigen, wurden 114 wahrscheinliche kausale Gene identifiziert. Viele davon waren Gene mit bekannter Rolle bei der Regulierung von Telomeren, zum Beispiel der Aufbau und die Aktivität der Telomerase.

Andere interessante neue Gene, die wahrscheinlich für die Telomerlänge verantwortlich waren, waren solche, die an der DNA-Replikation, -Rekombination und -Reparatur beteiligt sind. Der Metabolismus von Pyrimidin wurde ebenfalls durch die Gene Ontology-Analyse identifiziert. Die DNA-Komponenten Cytosin (C), Thymin (T) und Uracil (U) sind Derivate dieser Substanz.

Dieser Datensatz enthielt auch die Krankheitsergebnisse der Teilnehmer. Deshalb konnten die Autoren untersuchen, welche Rolle diese Genvarianten für ihr Risiko für verschiedene Krankheiten und die Lebenserwartung gespielt haben könnten.

Laut ihrer Analyse war die genetisch bestimmte Telomerlänge mit einem geringeren Risiko für koronare Herzkrankheiten und einem höheren Risiko für mehrere organspezifische Krebsarten verbunden.

Mithilfe von Modellierungsmethoden schätzten die Forscher die Lebenserwartung ihrer Studienpopulation ein. Ziel war, festzustellen, ob eine größere Telomerlänge zu einem längeren Leben führen könnte.

Männer und Frauen mit einer höheren Standardabweichung als 1 über der durchschnittlichen Telomerlänge können erwarten, rund 2,5 Jahre länger zu leben als Menschen, deren Telemore kürzer als der Durchschnitt waren. Das ist weniger als erwartet. Zudem zeigt die Studie, dass dieses Thema enorm komplex ist.

Die britische Biobank ist zwar etwas unterschiedlich, enthält aber eine überwiegend britische Bevölkerung. Die Teilnehmer waren alle zwischen 40 und 69 Jahre alt, als sie rekrutiert wurden. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, bevor diese Ergebnisse in anderen Altersgruppen und ethnischen Hintergründen bestätigt werden können.

Die Robustheit und Größe des verwendeten Datensatzes ist die primäre Stärke der Studie. Sie war in der Lage, neue Kandidatengene zu identifizieren, frühere Ergebnisse zu validieren und diese Ergebnisse mit realen Ergebnissen wie koronare Herzkrankheit, Krebs und Lebenserwartung in Beziehung zu setzen.

Bemerkenswerterweise machte die Genetik nur einen kleinen Prozentsatz der Variation der Telomerlänge zwischen Individuen aus. Das deutet darauf hin, dass Umweltfaktoren, Alter und andere Faktoren eine größere Rolle als die Telomerlänge bei der Lebenserwartung spielen könnten. Sie ist zwar nicht unbedeutend, aber deutlich geringer als die Wirkung anderer bekannter Faktoren wie Rauchen oder Diabetes auf die Lebensdauer.

Quelle:

Codd, V., Wang, Q., Allara, E. et al. Polygenic basis and biomedical consequences of telomere length variation. Nat Genet 53, 1425–1433 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00944-6 (https://www.nature.com/articles/s41588-021-00944-6)

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