Wie wirkt sich Atmen auf die Immunfunktion der Lunge aus?

Atem beeinflusst alle lebenswichtigen Funktionen der Lunge. Doch welche Auswirkung hat das konstante Dehnen und Entspannen auf die Immunantworten der Lunge? Wissenschaftler des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering der renommierten Harvard Universität haben sich jetzt mit diesem Thema beschäftigt. Das Ergebnis der im Wissenschaftsmagazin Nature Communications veröffentlichten Arbeit: Atmen erzeugt Immunantworten gegen eindringende Viren.

Zuletzt aktualisiert am 13. Mai 2022 um 14:47

Chip ahmt menschliche Lungenfunktionen nach

Es ist bekannt, dass die bloßen Atembewegungen die lebenswichtigen Funktionen der Lunge beeinflussen. Diese Bewegungen sind wichtig für die Entwicklung von Babys, für die gesunde Gewebestruktur der Lunge sowie die Produktion von Flüssigkeit, die den Luftaustausch fördert.

Der durchschnittliche Mensch macht im Laufe seines Lebens mehr als 600 Millionen Atemzüge. Jeder Atemzug dehnt das Lungengewebe beim Einatmen und entspannt es beim Ausatmen. Jetzt haben Forscher der Harvard Universität gezeigt, dass dieses konstante Bewegungsmuster durch seine Mechanik auch die Immunantworten der Lunge beeinflusst.

Für ihre Untersuchungen verwendeten sie einen Lungenchip, der die Strukturen und Funktionen des menschlichen Lungenluftsacks oder der „Alveole“ nachbildet. Im Rahmen der Studie identifizierten die Forscher auch mehrere Medikamente, die die Produktion von entzündlichen Zytokinen in infizierten Alveolus-Chips reduzierten. Das könnte bei der Behandlung von Entzündungen in der Lunge nützlich sein.

„Diese Forschung zeigt die Bedeutung von Atembewegungen für die menschliche Lungenfunktion, einschließlich Immunantworten auf Infektionen, und zeigt, dass unser Human Alveolus Chip verwendet werden kann, um diese Reaktionen in den tiefen Teilen der Lunge zu modellieren“, sagte Studienautor Dr. Haiqing Bai. In diesen Bereichen der Lunge verlaufen Infektionen oft schwerwiegend und führen häufig zu Krankenhausaufenthalten.

Dr. Bai: „Dieses Modell kann auch für vorklinische Arzneimitteltests verwendet werden, um sicherzustellen, dass Medikamente tatsächlich Infektionen und Entzündungen in funktionellem menschlichem Lungengewebe reduzieren.“

Die Lunge ist ein anfälliges Organ, in dem eine Entzündung als Reaktion auf eine Infektion einen „Zytokinsturm“ mit tödlichen Folgen auslösen kann. Die Lunge ist jedoch auch sehr komplex, und es ist schwierig, ihre einzigartigen Eigenschaften im Labor nachzubilden. Diese Komplexität hat bislang die Erforschung der Lunge auf Zell- und Gewebeebene erschwert.

Die Human Organ Chips des Wyss Institute der Harvard Universität wurden entwickelt, um dieses Problem anzugehen. Dabei hat sich gezeigt, dass diese Chips die Funktionen vieler verschiedener menschlicher Organe im Labor originalgetreu nachbilden, einschließlich der Lunge.

Während seiner Promotion studierte Dr. Bai bereits Krankheiten, die die winzigen Luftsäcke tief in der Lunge betreffen, die als Alveolen bezeichnet werden. Hier wird Sauerstoff gegen Kohlendioxid ausgetauscht. Diese Grundlage bereitete ihn auf die Herausforderung vor, eine Grippeinfektion in einem Chip nachzubilden.

Dafür kleideten Bai und sein Team zunächst die beiden parallelen Kanäle eines Organchips mit verschiedenen Arten lebender menschlicher Zellen aus – alveoläre Lungenzellen im oberen Kanal und Lungenblutgefäßzellen im unteren Kanal. Das bildete die Schnittstelle zwischen menschlichen Luftsäcken und Kapillaren, winzigen Blutgefäßen.

Um die Bedingungen nachzuahmen, denen Alveolen in der menschlichen Lunge ausgesetzt sind, wurde der von Alveolarzellen ausgekleidete Kanal mit Luft gefüllt. Der Blutgefäßkanal wurde mit einem fließenden Kulturmedium durchströmt, das wie Blut Nährstoffe enthielt. Die Kanäle waren durch eine poröse Membran getrennt, die es Molekülen ermöglichte, zwischen ihnen zu fließen.

Frühere Studien am Wyss Institute haben bereits festgestellt, dass die Anwendung von zyklischem Dehnen auf Alveolus-Chips zur Nachahmung von Atembewegungen biologische Reaktionen hervorruft, die denen in vivo entsprechen. Dies wird erreicht, indem ein Sog auf hohle Seitenkammern neben den mit Zellen ausgekleideten Flüssigkeitskanälen ausgeübt wird. Dieser Sog dehnt und entspannt das Lungengewebe rhythmisch um bis zu 5 %.

Das Team infizierte diese „atmenden“ Alveolus-Chips mit H3N2-Influenza-Viren. Anschließend beobachteten die Forscher die Entwicklung mehrerer bekannter Kennzeichen einer Influenza-Infektion, einschließlich des Zusammenbruchs von Verbindungen zwischen Zellen, einer Zunahme des Zelltods um 25 % und das Starten von zellulären Reparaturprogrammen. Die Infektion führte auch zu viel höheren Spiegeln mehrerer entzündlicher Zytokine im Blutgefäßkanal, einschließlich Typ-III-Interferon (IFN-III), einer natürlichen Abwehrsubstanz.

Darüber hinaus exprimierten die Blutgefäßzellen infizierter Chips höhere Konzentrationen an Adhäsionsmolekülen. Sie ermöglichten es Immunzellen, einschließlich B-Zellen, T-Zellen und Monozyten, sich an die Blutgefäßwände anzuheften, um die Infektion zu bekämpfen. Diese Ergebnisse bestätigten, dass der Alveolus-Chip eine Immunantwort gegen H3N2 auslöste.

Anschließend führte das Team das gleiche Experiment ohne mechanische Atembewegungen durch. Zu ihrer Überraschung hatten Chips, die Atembewegungen ausgesetzt waren, 50 % weniger virale mRNA in ihren Alveolarkanälen und eine signifikante Verringerung der inflammatorischen Zytokinspiegel im Vergleich zu statischen Chips. Die genetische Analyse ergab, dass die mechanische Belastung molekulare Wege im Zusammenhang mit der Immunabwehr und mehreren antiviralen Genen aktiviert hatte. Diese Aktivierungen wurden umgekehrt, als die zyklische Dehnung gestoppt wurde.

Studienautor Dr. Longlong Si bezeichnete das als unerwartetes Ergebnis. Die Wissenschaftler hatten demnach vor den Untersuchungen nicht gedacht, dass alleine mechanische Bewegung eine angeborene Immunantwort in der Lunge hervorrufen kann.

Bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder beim Anschluss an mechanische Beatmungsgeräte betragen die Lungenbewegungen jedoch mehr als die 5 %, die anfangs untersucht wurden. Deshalb erhöhten die Wissenschaftler die Belastung auf 10 %. Die höhere Belastung verursachte eine Zunahme der Gene und Prozesse der angeborenen Immunantwort, einschließlich mehrerer entzündlicher Zytokine.

„Da die höhere Belastung zu einer höheren Zytokinproduktion führte, könnte dies erklären, warum Patienten mit Lungenerkrankungen wie COPD an chronischen Entzündungen leiden und warum Patienten, die an hochvolumige Beatmungsgeräte angeschlossen sind, manchmal eine beatmungsbedingte Lungenschädigung erleiden“, erklärte Dr. Si.

Die Wissenschaftler verglichen anschließend die RNA-Moleküle von Zellen in angespannten Alveolus-Chips mit statischen Chips. Dabei identifizierten ein kalziumbindendes Protein namens S100A7, das in statischen Chips nicht nachgewiesen wurde. In beanspruchten Chips wurde es jedoch stark exprimiert.

Das deutet darauf hin, dass seine Produktion durch mechanische Dehnung induziert wurde. Sie fanden auch heraus, dass eine erhöhte Expression von S100A7 viele andere Gene hochregulierte, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind, einschließlich mehrerer entzündlicher Zytokine.

S100A7 ist eines von mehreren verwandten Molekülen, von denen bekannt ist, dass sie an ein Protein auf Zellmembranen binden, das als Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE) bezeichnet wird. RAGE wird in der Lunge stärker exprimiert als in jedem anderen Organ des menschlichen Körpers und wurde als wichtiger Entzündungsmediator bei mehreren Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht.

Das Medikament Azeliragon ist ein bekannter Inhibitor von RAGE, daher durchströmten die Wissenschaftler mit Azeliragon 48 Stunden lang den Blutgefäßkanal von belasteten Alveolus-Chips und infizierten die Chips dann mit dem H3N2-Virus. Diese Vorbehandlung verhinderte die Zytokinsturm-ähnliche Reaktion, die sie bei unbehandelten Chips beobachtet hatten.

Basierend auf diesem vielversprechenden Ergebnis infizierte das Team dann belastete Alveolus-Chips mit H3N2 und verabreichte Azeliragon zwei Stunden nach der Infektion in seiner therapeutischen Dosis. Dieser Ansatz blockierte signifikant die Produktion von entzündlichen Zytokinen – ein Effekt, der noch verstärkt wurde, als sie das antivirale Medikament Molnupiravir zum Behandlungsschema hinzufügten.

Die Wissenschaftler warnen jedoch, dass weitere Studien über Azeliragon erforderlich sind, um ein sicheres und wirksames Behandlungsschema beim Menschen zu entwickeln.

Angesichts der vielen Vorteile des Alveolus-Chips gegenüber herkömmlichen vorklinischen Modellen untersucht das Wyss-Team jetzt die Einarbeitung zusätzlicher Zelltypen, beispielsweise Makrophagen, in die Chips. Das Ziel ist, die Komplexität zu erhöhen und mehr biologische Prozesse wie die adaptive Immunität zu modellieren. Sie verwenden ihr bestehendes Modell auch, um die Wirksamkeit neuer Verbindungen, Medikamente und Biologika (wie mRNA-Therapeutika) zu untersuchen.

Quelle:

Haiqing Bai, Longlong Si, Amanda Jiang, Chaitra Belgur, Yunhao Zhai, Roberto Plebani, Crystal Yuri Oh, Melissa Rodas, Aditya Patil, Atiq Nurani, Sarah E. Gilpin, Rani K. Powers, Girija Goyal, Rachelle Prantil-Baun, Donald E. Ingber. Mechanical control of innate immune responses against viral infection revealed in a human lung alveolus chip. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-29562-4 (https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220408083847.htm)

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