Protein für neue immunonkologische Therapien für Krebs

Neue Hoffnung für Krebskranke: NF-Kappa-B-induzierende Kinase, kurz NIK, heißt ein Protein, dessen Wirkung auf Tumore gerade entdeckt wurde. Texanische und koreanische Forscher haben Anfang Januar 2021 eine präklinische Studie mit dem vielversprechenden Titel veröffentlicht: NF-Kappa-B-induzierende Kinase erhält die metabolische Fitness von T-Zellen bei der Antitumor-Immunität aufrecht. Demnach scheint dieses Enzym ein Dreh- und Angelpunkt für das Immunsystem zu sein, wenn es um Tumore geht. Nach Ansicht der Wissenschaftler macht das den Weg frei, immunonkologische Therapien für Krebs zu verbessern.

Neue Wege für die Immuntherapie bei Krebs?

Die in der Fachzeitschrift Magazin Nature Immunology veröffentlichte Studie deutet an, dass die Beeinflussung von NIK neue Immuntherapien bei der Krebsbekämpfung ermöglicht. Forscher des Anderson Cancer Center der University of Texas haben die präklinischen Experimente in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der koreanischen Busan National University und der Seoul National University durchgeführt.

Dabei entdeckten sie, dass NIK der zentrale Regulator für den Stoffwechsel von T-Zellen ist. T-Zellen entstehen in der Thymusdrüse hinter dem Brustbein. Sie ermöglichen es dem Immunsystem, zwischen körpereigenen und körperfremden Zellen zu unterscheiden. Deshalb betrachten die Forscher NIK als entscheidenen Faktor für die Immunantwort bei Tumoren.

Der Autor der Studie, Dr. Shao-Cong Sun, Professor für Immunologie, sagte: „Unsere Arbeit legt nahe, dass pharmakologische Wirkstoffe, die NIK stabilisieren, zur Förderung der Antitumor-T-Zellfunktionen wirksam sein können.“

Die Erhöhung der NIK-Aktivität könnte als Therapie bei Krebs den Vorteil bieten, dass sie gemeinsam mit adoptiven T-Zelltherapien oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren angewendet werden könnte.

Das Forscherteam von Dr. Sum weist darauf hin, dass „ein Mangel an NIK die Glykolyseinduktion beeinträchtigt und CD8+-T-Zellen in der Tumormikroumgebung hypofunktionell macht.“ Hypofunktionelle Tumore sind auch als kalte Knoten bekannt, die häufig bösartig sind. CD8+-T-Zellen haben die Aufgabe, Tumore zu zerstören. Umgekehrt verbessere eine Stärkung von NIK den Stoffwechsel von CD8+T-Zellen und damit deren Fähigkeit, Tumorzellen zu vernichten. Das verbessere die Antitumor-Immunität erheblich und verstärke zudem die Wirksamkeit der T-Zell-Adoptivtherapie.“

Dr. Sun und seine Kollegen untersuchten für ihre Studie Melanom-spezifische T-Zellen, die so konstruiert waren, dass sie höhere NIK-Spiegel exprimieren. Sie fanden heraus, dass diese T-Zellen stärkere Tumorkiller waren als die Kontroll-T-Zellen und dass sie auch länger überlebten.

T-Zellen existieren laut Dr. Sun im Allgemeinen in einem relativ ruhigen Zustand mit geringem Energiebedarf und geringer Zellteilung. Wenn sie ein Antigen erkennen, dehnen sich T-Zellen aus und aktivieren den Glykolyse-Stoffwechselweg. Das liefert ihnen genügend Energie, um ihre Immunfunktion zu erfüllen.

Der dafür notwendige Schalter im Stoffwechsel wird durch sogenannte Immun-Checkpoint-Proteine eng reguliert. Deshalb können diese sogenannten Immun-Checkpoint-Inhibitoren die vernichtende Wirkung von T-Zellen auf Tumore fördern, indem sie den Stoffwechsel ankurbeln.

Unter diesem Einfluss beginnen T-Zellen zusätzlich, sogenannte kostimulatorische Proteine zu produzieren. Diese wiederum verstärken die Immunantwort zusätzlich. Sind keine NIK-Proteine aktiv, nimmt die Zahl der Tumor bekämpfenden T-Zellen ab. Deshalb gehen die Wissenschaftler davon aus, dass NIK für die Funktion von T-Zellen von entscheidender Bedeutung sind.

Experimente zeigten auch, dass NIK das zelluläre Redoxsystem kontrollieren. Ein Redoxsystem ist ein Stoffwechselkreislauf, der mit der Abgabe und Aufnahme von Elektronen funktioniert. NIK erhalten das NADPH-Redoxsystem am Leben, ein Antioxidationsmechanismus, der freie Radikale unschädlich macht. Das stabilisiert das HK2-Protein und damit den Glykolysepfad, der den T-Zellen die nötige Energie liefert.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass das HK2-Protein ohne NIK nicht stabil ist und ständig abgebaut wird“, sagte Dr. Sun. Das Immunsystem braucht demnach NIK, um HK2-Spiegel in T-Zellen aufrechtzuerhalten. Sun weiter: „Interessanterweise haben wir festgestellt, dass mehr NIK in den Zellen den HK2-Spiegel weiter erhöht und die Glykolyse zusätzlich aktiviert.“

Um NIK als potenzielles Ziel für die Krebsimmuntherapie weiter zu bewerten, werden die Forscher nun ein Mausmodell eines T-Zelltherapie-Ansatzes mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) verwenden. Damit soll getestet werden, ob NIK die therapeutische Wirksamkeit außerhalb seines normalen Expressionsortes verbessern kann. Zusätzliche therapeutische Ansätze, einschließlich gezielter Therapien zur Manipulation der NIK-Aktivität in Verbindung mit anderen Immuntherapien, könnten ebenfalls untersucht werden.

Quelle:

Gu M, Zhou X, Sohn JH, Zhu L, Jie Z, Yang JY, Zheng X, Xie X, Yang J, Shi Y, Brightbill HD, Kim JB, Wang J, Cheng X, Sun SC. NF-κB-inducing kinase maintains T cell metabolic fitness in antitumor immunity. Nat Immunol. 2021 Jan 4. doi: 10.1038/s41590-020-00829-6. Epub ahead of print. PMID: 33398181. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33398181/)

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