Pilzinfektionen durch neu entdecktes Enzym bekämpfen?

Resistente Pilze haben sich weltweit zu einer tödlichen Gefahr entwickelt. So sterben beispielsweise ebenso viele Menschen an dem relativ unbekannten Pilz Aspergillus fumigatus wie an Malaria oder Tuberkulose. Dieser Pilz ist überall verbreitet, im Boden und im Kompost. Jetzt hat ein internationales Forscherteam ein Enzym entdeckt, mit dessen Hilfe man gefährlichen Vertretern der Pilze den Garaus machen könnte.

Resistenz auch bei tödlichem Pilz ein Problem

Gesunde Menschen können den Pilz Aspergillus fumigatus normalerweise problemlos abwehren. Doch ein suboptimal funktionierendes Immunsystem kann dazu führen, dass diese Pilzinfektion tödlich verläuft. Aspergillus kann Pflanzen und Tiere gleichermaßen vernichten. Zudem wird der Pilz gegen gängige Behandlungsmethoden immer resistenter. Deshalb brauchen wir neue Methoden, um Pilzinfektionen zu bekämpfen.

Einen neuen Ansatz hat nun ein internationales Forscherteam gefunden. Wissenschaftler der Abteilung für Biomedizin der Medizinischen Fakultät der Universität von Bergen in Norwegen haben zusammen mit einem deutschen Forscherteam sowie US-amerikanischen und englischen Forschern ein Enzym auf der Oberfläche des Pilzes entdeckt.

Das neu entdeckte Enzym baut ein lebenswichtiges Molekül ab, das für den Energiestoffwechsel der Zellen wichtig ist: das NAD-Molekül. Im menschlichen Körper wird dieses Molekül aus Vitamin B3 gebildet. Ohne NAD können Zellen nicht überleben. Daher beeinträchtigt der Abbau von NAD die Immunzellen und schwächt unser Immunsystem.

Das NAD-abbauende Enzym scheint eine Schlüsselfunktion für den Pilz zu einzunehmen, mit der er sein Angriffsziel schwächt. Ähnliche Enzyme finden sich in Bakterien, die Infektionen wie Tuberkulose, Streptokokken oder Cholera verursachen.

Die Idee, dass auch Pilze ein NAD-abbauendes Enzym auf ihrer Oberfläche haben könnten, wurde bereits in den 1950er Jahren aufgegriffen.

Diese Enzymaktivität wurde bereits damals auf der Oberfläche eines Pilzes nachgewiesen. Warum diese Erkenntnis in den Archiven verschwunden ist, bleibt rätselhaft.  

Bisher wurde das Enzym deshalb nicht identifiziert. Professor Mathias Ziegler, der Leiter der Studie, vermutet, dass Wissenschaftler den Pilz meist nicht als tödliche Gefahr wahrnehmen. Schließlich werde der Pilz Aspergillus in Forschungslabors häufig bei in-vitro-Experimenten verwendet.

Im Rahmen der neuen Studie wollten die Wissenschaftler untersuchen, ob ein NAD-vernichtendes Enzym zu den pathogenen Mechanismen von Pilzen beiträgt. Wie stark die Enzymaktivität auf der Oberfläche der Sporen von Aspergillus fumigatus ist, hat die Forscher jedoch überrascht.

Moderne Technologie ermöglichte es, das Enzym zu untersuchen und in seine Einzelteile zu zerlegen. Mit einer biochemischen Methode konnten Fragmente der Proteinsequenz identifiziert werden. Da das gesamte Genom des Pilzes bekannt ist, kann damit das Gen gefunden werden, dass dieses Enzym programmiert.

Im nächsten Schritt der Studie nutzten die Wissenschaftler diese genetischen Informationen, um im Labor eine Version des Gens zu erstellen. Zell-Linien wurden im Labor darauf trainiert, ausreichende Mengen der erforderlichen Proteine herzustellen. Damit waren detaillierte molekulare Studien möglich und die Forscher konnten untersuchen, wie genau das Enzym NAD abbaut.

Professor Ziegler: „Hier spielen zwei Dinge eine zentrale Rolle. Die hochempfindliche Analysetechnologie ermöglichte die Identifizierung von Enzymfragmenten. Das andere wichtige Element ist, dass wir jetzt die Genomsequenz haben und das Gen leicht identifizieren können. Das war in den 50er Jahren nicht möglich.“

Von anderen Krankheiten ist bekannt, dass bakterielle Enzyme NAD in infizierten Zellen abbauen. Dennoch kann daraus nicht mit Sicherheit geschlossen werden, dass dieses Enzym von Aspergillus genau die gleiche Wirkung entfaltet. Interessanterweise zeigten die Analysen jedoch, dass diese Art von Enzym überwiegend in pathogenen Pilzen vorhanden ist.

Die neue Studie hat dazu beigetragen, das Wissen über dieses Enzym zu vermehren. Die Studienautoren hoffen, dass sie die Grundlage für neue Wege bei der Behandlung von Pilzinfektionen geschaffen haben. Die Forscher schlagen vor, Medikamente mit NAD-ähnlichen Molekülen zu entwickeln. Auf diese Weise könnte das Enzym in den Zellen blockiert werden.

Quelle:

Strømland Ø, Kallio JP, Pschibul A, Skoge RH, Harðardóttir HM, Sverkeli LJ, Heinekamp T, Kniemeyer O, Migaud M, Makarov MV, Gossmann TI, Brakhage AA, Ziegler M. Discovery of fungal surface NADases predominantly present in pathogenic species. Nat Commun. 2021 Mar 12;12(1):1631. doi: 10.1038/s41467-021-21307-z. Erratum in: Nat Commun. 2021 Mar 25;12(1):2004. PMID: 33712585; PMCID: PMC7955114. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33712585/)

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