Können Viren in unserem Genom vor Krebs schützen?

Endogene Retroviren können eine antivirale Reaktion anstoßen. Das fördert die Produktion immunaktivierender Interferone und kann so vor Krebs schützen. Das ist das Ergebnis einer neuen Studie von schwedischen Wissenschaftlern. Sie zeigt, wie die pharmakologische Aktivierung des Proteins p53 die Immunantwort gegen Tumore verstärkt. Die Ergebnisse können die Entwicklung neuer Kombinationstherapien nach sich ziehen, die mehr Krebspatienten den Zugang zur Immuntherapie ermöglichen.

Schlüsselspieler: Protein p53 und Retroviren

Fast alle unsere Zellen enthalten unser Genom, die DNA-Blaupause für den menschlichen Körper. Der Großteil des Genoms befindet sich im Zellkern, wobei einige kleine DNA-Fragmente auch in den Mitochondrien herumschwirren können. Diese Abteilungen in Zellen sorgen für die Umwandlung von Glukose aus dem Blut in Adenosintriphosphat, die Energie, die Zellen verwerten können.

Beim Genom handelt es sich um eine lange Kette, die aus den 4 DNA-„Buchstaben“ zusammengesetzt ist – A, C, G und T. DNA-Sequenzen, die ein Protein zusammenstellen können, werden als Gene bezeichnet. Gene werden in Boten-RNA transkribiert, die dann in eine Kette von Aminosäuren übersetzt wird, die sich zu einem Protein faltet.

Aber es gibt auch Gene, die die Aktivität anderer Gene beeinflussen, sogenannte Transkriptionsfaktoren. Unsere Gene sind jedoch nur ein sehr kleiner Teil unseres Genoms – nach Schätzungen von Experten ungefähr 2 Prozent.

In der Vergangenheit galt der große nicht-kodierende Teil unseres Genoms als Junk-DNA. Mittlerweile aber kommen immer mehr Wissenschaftler den Funktionen dieser DNA auf die Schliche. Tatsächlich erledigt auch die nicht-kodierende DNA viele nützliche Dinge, hauptsächlich bei der Regulierung der Gene, die tatsächlich für ein Protein kodieren.

Neben diesen regulatorischen Sequenzen enthält unsere nicht-kodierende DNA auch Überreste von Genen, die nicht mehr verwendet werden.

Zudem gibt es auch Überreste von Viren, die sich in unser Genom integriert haben, sogenannte endogene Retroviren oder ERVs. So wie Viren in unser Mikrobiom eindringen, können sie Teile ihrer DNA in unser Genom einschleichen.

Einige dieser viralen Sequenzen sind an so unterschiedlichen Erkrankungen wie Multipler Sklerose, Typ-1-Diabetes, Arthritis, Lupus, Psoriasis, Schizophrenie und Krebs beteiligt. Doch diese viralen Überreste können auch nützlich sein.

Ein Gen, das viel Aufmerksamkeit erhalten hat, trägt den Namen p53. Es ist auch als Tumorunterdrücker-Gen oder als Wächter des Genoms bekannt. Das Protein, für das dieses Gen kodiert, p53, erfüllt viele Funktionen. Es ist ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität.

Es aktiviert DNA-Reparaturmechanismen, verhindert, dass sich Zellen unkontrolliert teilen, und kann den programmierten Zelltod, die Apoptose, einleiten. Dieses Programm wird gestartet, wenn der DNA-Schaden einer Zelle zu groß ist, um repariert zu werden. Mit anderen Worten: Es verhindert, dass sich Zellen zu Krebs entwickeln.

Die neue Studie der schwedischen Wissenschaftler entdeckte eine weitere  Fähigkeit von p53 in Krebszellen: Es kann Krebszellen dazu bringen, Sequenzen von endogenen Retroviren (ERV) zu exprimieren. Die dabei entstehende virale RNA zwingt die Krebszellen aus ihrem Versteck und macht sie für unser Immunsystem sichtbar.

Für ihre Untersuchungen verwendeten die Forscher eine Reihe von menschlichen Krebszell-Linien, in denen sie die p53-Aktivität steigerten. Das verstärkte auch die ERV-Aktivität in den Krebszellen.

Entfesselt begannen die ERV darauf hin, Kopien von sich selbst in den Krebszellen zu erstellen – in Form von doppelsträngiger RNA. Dies ist ein Marker für eine Virusinfektion, der unser Immunsystem aktiviert. Die Krebszellen markieren sich unter dem ERV-Einfluss also selbst mit Interferonen, die Killerzellen unseres Immunsystems anlocken. Anstatt sich wie üblich vor dem Immunsystem zu verstecken, schwenken die Krebszellen im Grunde genommen eine große rote Fahne.

Die Wissenschaftler bestätigten ihre Ergebnisse in Biopsien aktueller Melanompatienten. Die Kombination dieses Inhibitors in Kombination mit einer Immuntherapie führte bei Mäusen mit Melanom zu einer 75-prozentigen Reduktion der Tumorgröße.

Die Studienautoren betonten: „Unsere Ergebnisse identifizieren die ERV-Expression als den zentralen Mechanismus, durch den die p53-Induktion die Immunevasion des Tumors überwindet und die Tumormikroumgebung in einen günstigen Phänotyp verwandelt, was eine Begründung für die Synergie von MDM2-Inhibitoren und Immuntherapie liefert.“ Natürlich müsse für den tatsächlichen Einsatz als Therapie die Dosierung und die Wechselwirkung mit anderen Medikamenten noch gründlich geprüft werden.

Quelle:

Xiaolei Zhou, Madhurendra Singh, Gema Santos, Vincent Guerlavais, Luis Carvajal, Manuel Aivado, Yue Zhan, Mariana M.S. Oliveira, Lisa Westerberg, D. Allen Annis, John Inge Johnsen and Galina Selivanova. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity. Cancer Discov July 6 2021 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1741 (https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/07/01/2159-8290.CD-20-1741)

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